分析提示,相(xiang)对(dui)于非风(feng)险变(bian)异(yi)携(xie)带(dai)者,rs3792646风(feng)险变(bian)异(yi)携(xie)带(dai)者可能在20岁左(zuo)右就(jiu)出现(xian)大脑(nao)海马体积小(xiao)与工(gong)作(zuo)记忆(yi)能力弱的表现(xian)。

  阿(a)尔(er)茨(ci)海默(mo)氏症(Alzheimer’s disease, AD),俗称老年(nian)痴呆(dai),是全(quan)(quan)人(ren)类正在(zai)共同(tong)面对的(de)一(yi)个难题。根(gen)据2018年(nian)国(guo)际阿(a)尔(er)茨(ci)海默(mo)病协会发布的(de)报告(gao),全(quan)(quan)球(qiu)每3秒钟(zhong)就(jiu)将有1例阿(a)尔(er)茨(ci)海默(mo)氏症患者产生(sheng)。

  2018年全球约有(you)5000万人患(huan)有(you)阿(a)尔茨海默(mo)氏症(zheng),到2050年,这一(yi)数字(zi)将增(zeng)至1.52亿(yi)(yi),将是现(xian)在的三倍多。据估计(ji),2018年全球阿(a)尔茨海默(mo)氏症(zheng)相关成本为(wei)1万亿(yi)(yi)美元(yuan),到2030年,这一(yi)数字(zi)将增(zeng)至2万亿(yi)(yi)美元(yuan)。中国拥有(you)世(shi)界(jie)最大数量的阿(a)尔茨海默(mo)氏症(zheng)患(huan)者群体(ti),并且这个群体(ti)还在急速扩大。

  遗(yi)传(chuan)因(yin)素是阿(a)尔茨(ci)海默氏症(zheng)最重(zhong)要(yao)的(de)(de)风险(xian)(xian)因(yin)子(zi)之一,流行病(bing)学(xue)数据显(xian)示,阿(a)尔茨(ci)海默氏症(zheng)的(de)(de)遗(yi)传(chuan)力高达79%。2018年11月,中科院(yuan)昆明动(dong)物研究所姚永刚团队领衔针(zhen)对中国(guo)阿(a)尔茨(ci)海默氏症(zheng)人群的(de)(de)重(zhong)要(yao)遗(yi)传(chuan)风险(xian)(xian)因(yin)子(zi)的(de)(de)研究论文(wen)发表(biao)在National Science Review上,研究发现,补体因(yin)子(zi)C7基(ji)因(yin)的(de)(de)一个频率(lv)稀有的(de)(de)突变rs3792646能显(xian)著提高阿(a)尔茨(ci)海默氏症(zheng)发病(bing)风险(xian)(xian)。

  鉴定中国人的阿尔茨海默氏症风险基因

  迄今为止,世界范围(wei)内没(mei)有有效的阿(a)(a)尔茨海(hai)(hai)默氏(shi)症(zheng)药物(wu)与(yu)疗法(fa)。阿(a)(a)尔茨海(hai)(hai)默氏(shi)症(zheng)的发(fa)病(bing)机制还不(bu)甚清楚,患者(zhe)得到临床诊断(duan)的时候往(wang)往(wang)已经到了疾病(bing)晚期,很难(nan)通过药物(wu)逆转(zhuan)脑内的神经元死(si)亡。

  目前(qian)(qian)研(yan)究已经表明,老(lao)年斑淀(dian)粉样蛋白前(qian)(qian)体与早(zao)老(lao)素编(bian)码基因(yin)的突变(bian)会(hui)导致家族性早(zao)发阿尔茨海默(mo)氏(shi)症,这种(zhong)突变(bian)被称为致病突变(bian)。

  然而,绝大多数患者是晚发性散(san)发型阿尔茨海(hai)默氏(shi)症(zheng),不存(cun)在(zai)单个的致(zhi)(zhi)病(bing)基(ji)(ji)因(yin)(yin)突变(bian)(bian)即导致(zhi)(zhi)发病(bing)的情况。对这(zhei)些(xie)散(san)发患者来说,可能存(cun)在(zai)多个基(ji)(ji)因(yin)(yin)的变(bian)(bian)异(yi),尽管效应比较微小,但一起共同作用促(cu)进了阿尔茨海(hai)默氏(shi)症(zheng)病(bing)变(bian)(bian)的发生(sheng)。

  “这类基因被称为易感(gan)基因或风(feng)险(xian)(xian)基因。”姚(yao)永刚(gang)在采访中告(gao)诉(su)记(ji)者,鉴(jian)定出(chu)阿尔(er)(er)茨海默氏症人(ren)群的风(feng)险(xian)(xian)基因,阐(chan)明(ming)其促进阿尔(er)(er)茨海默氏症发生发展(zhan)的分子机(ji)理,是进行(xing)(xing)有效药物(wu)靶点的开(kai)发、开(kai)展(zhan)高(gao)风(feng)险(xian)(xian)人(ren)群的识别,从(cong)而进行(xing)(xing)早(zao)期干预(yu)的前提,具有基础性的重要(yao)意(yi)义。

  对比来看,欧美等发达国家针对阿(a)尔茨海默(mo)氏(shi)症风(feng)险的(de)(de)系统(tong)遗传研究已经开展了数十(shi)年,鉴(jian)定出了相当数量的(de)(de)阿(a)尔茨海默(mo)氏(shi)症风(feng)险基因。然而,由于人(ren)群(qun)进化迁移(yi)历史与生活环境的(de)(de)差(cha)异,不同的(de)(de)地理人(ren)群(qun)的(de)(de)遗传背景(jing)也(ye)(ye)很不一样(yang),对某种疾病的(de)(de)易感遗传基础也(ye)(ye)可能存在(zai)差(cha)异。

  “一个明显的(de)结果(guo)是,欧美人群(qun)(qun)中发现的(de)很多(duo)阿(a)尔(er)茨海默氏症风(feng)险(xian)基因,在(zai)我(wo)国(guo)人群(qun)(qun)中不影响该(gai)病的(de)发生(sheng)。因此,我(wo)们(men)需要鉴定我(wo)国(guo)人群(qun)(qun)自己的(de)阿(a)尔(er)茨海默氏症风(feng)险(xian)基因。”

  rs3792646变异提升国人阿尔茨海默氏症发病风险

  从2013年开始,姚(yao)永刚团(tuan)队开始陆(lu)续与四川大学(xue)附(fu)属(shu)华西医院(yuan)、上(shang)海精(jing)神卫生中心、首都医科大学(xue)附(fu)属(shu)北京天(tian)坛医院(yuan)、中南大学(xue)附(fu)属(shu)湘(xiang)雅医院(yuan)等(deng)医院(yuan)的相关科室(shi)合作(zuo),对(dui)志(zhi)愿患者进行样(yang)本(ben)采集,一方(fang)面(mian)开展小规(gui)模的特(te)定致病基(ji)因的突变分(fen)析,另(ling)一方(fang)面(mian)筛选筹备样(yang)本(ben)以供全基(ji)因组水平的分(fen)析。

  2015年,研究(jiu)团队开始对(dui)一百(bai)余例极端早发或(huo)有家族(zu)史的(de)患(huan)者进(jin)行(xing)全(quan)外显子组(zu)测(ce)序(xu),全(quan)外显子测(ce)序(xu)是一种对(dui)个(ge)体的(de)2.5万(wan)多个(ge)基因的(de)全(quan)部蛋白编码序(xu)列进(jin)行(xing)测(ce)序(xu)的(de)高通量手段。

  通过一系(xi)列的(de)计算与统计分析,研究人(ren)员从测序(xu)得到的(de)数十万(wan)个基(ji)因突变(bian)中(zhong)筛查可能的(de)与阿(a)尔茨海默氏症风(feng)险有关(guan)的(de)变(bian)异。

  “我(wo)们发现一(yi)个频率稀(xi)有的(de)编(bian)号为rs3792646的(de)变(bian)异,能显著提高我(wo)国人(ren)群的(de)阿尔茨海默氏症发病风险。”该论(lun)文第一(yi)作者(zhe)、昆明动物研究所(suo)副研究员张登峰介绍(shao)说。

  为确认该突变(bian)(bian)的(de)风(feng)险效应是仅适(shi)用(yong)于极端早发或家族性患者(zhe),还是也适(shi)用(yong)于散(san)发患者(zhe),研究人员继(ji)续(xu)在(zai)来自中国东部及西南(nan)等地(di)的(de)独立散(san)发样本对该突变(bian)(bian)进行(xing)了基因分(fen)型(xing)与(yu)统(tong)计分(fen)析,结果发现该突变(bian)(bian)在(zai)我国不(bu)同地(di)区的(de)人群中都(dou)与(yu)阿(a)尔茨海(hai)默氏症发病风(feng)险有关。

  研究(jiu)结果显示,携(xie)带该突(tu)(tu)变的(de)个体,比正常个体患阿尔茨海默氏症的(de)风(feng)险高1.8倍;患者群体中,该突(tu)(tu)变携(xie)带者比非携(xie)带者的(de)发病年(nian)龄早5年(nian)左右(you)。

  “通(tong)过遗(yi)传影(ying)像学(xue)分(fen)析发现(xian)(xian),相对(dui)于非风险(xian)变(bian)异携带(dai)者,rs3792646风险(xian)变(bian)异携带(dai)者在20岁(sui)左右时,就出现(xian)(xian)大脑海马体(ti)积减小(xiao)与(yu)工(gong)作记忆(yi)能力变(bian)弱的表现(xian)(xian)。”张(zhang)登(deng)峰指出,这些(xie)结(jie)果提示,有阿(a)尔茨海默氏症遗(yi)传风险(xian)的个体(ti),在发病前数十(shi)年(nian)已开始有轻微的脑结(jie)构(gou)和功(gong)能性改变(bian),早期预防与(yu)干(gan)预对(dui)于高遗(yi)传风险(xian)个体(ti)尤为必要。

  东亚每百人有三人携带rs3792646突变

  姚(yao)永刚(gang)解释说,rs3792646突变导致补(bu)体系统(tong)的(de)第7组分(名称为补(bu)体因(yin)子(zi)C7)的(de)一(yi)个(ge)氨基酸发生变化,从而影响了(le)C7蛋(dan)白及其(qi)相关分子(zi)的(de)功能。

  “补体(ti)(ti)系(xi)统被广为人(ren)知的(de)(de)作用(yong)是(shi)作为机体(ti)(ti)先天免疫与获得性(xing)免疫的(de)(de)桥梁,在(zai)(zai)机体(ti)(ti)抗感染过(guo)程中发(fa)挥(hui)(hui)重(zhong)要(yao)作用(yong)。近几年最新的(de)(de)研究表(biao)明,补体(ti)(ti)系(xi)统在(zai)(zai)神(shen)经(jing)元的(de)(de)发(fa)育(yu)过(guo)程中发(fa)挥(hui)(hui)突(tu)触修(xiu)剪功能(neng),也在(zai)(zai)组成(cheng)阿尔(er)茨海默氏(shi)症脑内病理(li)特征的(de)(de)老年斑的(de)(de)关键分子(淀粉(fen)样蛋白与纤(xian)维缠(chan)结)的(de)(de)清除(chu)过(guo)程中发(fa)挥(hui)(hui)作用(yong)。补体(ti)(ti)因子C7的(de)(de)rs3792646变异是(shi)我国人(ren)群,甚至是(shi)东亚人(ren)群中鉴定的(de)(de)首(shou)个强效的(de)(de)阿尔(er)茨海默氏(shi)症风(feng)险相关的(de)(de)稀有功能(neng)性(xing)突(tu)变位点。”

  在鉴定到这个风险变异之后(hou),研究人员开展了一(yi)些(xie)功(gong)能实(shi)验(yan)来探(tan)究该突(tu)变可能通(tong)过哪(na)些(xie)途径来促进(jin)阿尔茨(ci)海(hai)默氏症(zheng)的(de)发生和发展。结(jie)果发现,该突(tu)变可能通(tong)过影响淀(dian)粉样(yang)蛋白的(de)加工(gong)处理,干(gan)扰(rao)免疫(yi)反应过程(cheng),破坏神经元突(tu)触(chu)传递等功(gong)能,进(jin)而促进(jin)阿尔茨(ci)海(hai)默氏症(zheng)的(de)发生和发展。

  据介绍(shao),在(zai)欧(ou)美人(ren)群中,rs3792646突变(bian)非常稀有,一(yi)万人(ren)中才可(ke)能(neng)(neng)出现一(yi)个突变(bian)携带(dai)者,这也可(ke)能(neng)(neng)是为何(he)在(zai)欧(ou)美人(ren)群中没有发(fa)现该易感(gan)变(bian)异的原因(yin)。而在(zai)东(dong)亚人(ren)群中,每100人(ren)中可(ke)能(neng)(neng)就有3个携带(dai)者。

  “因此,我们认为,这个突(tu)变(bian),也可(ke)能是我国人群特(te)(te)异,或(huo)者说东亚人群特(te)(te)异的阿尔茨海默氏症遗传风(feng)(feng)险(xian)变(bian)异。分析提示(shi),相(xiang)对于非风(feng)(feng)险(xian)变(bian)异携带者,rs3792646风(feng)(feng)险(xian)变(bian)异携带者可(ke)能在20岁左右就出现(xian)(xian)大脑海马体积小与工作记(ji)忆能力弱的表现(xian)(xian)。”

  那这个突变为何(he)得(de)(de)以保(bao)留呢?张登峰解释说,根据之(zhi)前的研(yan)究(jiu),阿尔茨海默氏症风(feng)险(xian)变异(yi)(yi)携带者,很可能(neng)(neng)具(ju)有更高的抗感(gan)染能(neng)(neng)力(li),这可能(neng)(neng)源于(yu)这个与阿尔茨海默氏症风(feng)险(xian)相关(guan)的“坏”的基因变异(yi)(yi),但由(you)于(yu)该变异(yi)(yi)能(neng)(neng)够(gou)增加免疫(yi)能(neng)(neng)力(li),从而能(neng)(neng)够(gou)在群体(ti)中得(de)(de)以保(bao)留。

  该(gai)研(yan)究(jiu)中产生(sheng)的(de)全(quan)外(wai)显子组数(shu)据等,已公(gong)布于该(gai)团队(dui)前期搭建的(de)阿(a)尔茨(ci)(ci)海(hai)(hai)默(mo)病数(shu)据库AlzData (www.alzdata.org)中,以为同行(xing)(xing)进(jin)行(xing)(xing)遗传风(feng)险评估与疾病分(fen)子机理(li)研(yan)究(jiu)提供参考(kao)。姚(yao)永(yong)刚(gang)表示(shi),未来将(jiang)继续通过高通量(liang)的(de)手段在更大(da)规模的(de)群体进(jin)行(xing)(xing)筛(shai)查,争取联合领域同行(xing)(xing)进(jin)行(xing)(xing)深入的(de)合作(zuo)与数(shu)据共(gong)享,一起推动系(xi)统可靠的(de)我国阿(a)尔茨(ci)(ci)海(hai)(hai)默(mo)氏症(zheng)遗传分(fen)析(xi)。