来(lai)源:返朴(po)     ID:fanpu2019

  害怕感染新冠?医生用八(ba)大招数(shu)将你安(an)全送(song)回家。

  撰文 | 张致(zhi)琦(布朗大学附属罗德岛(dao)医(yi)院心胸外(wai)科实验室博士后(hou)研究员(yuan),前复旦大学附属中山医(yi)院心血管外(wai)科主治医(yi)师)

  近(jin)期,东(dong)北地区的(de)(de)疫(yi)情反(fan)弹牵(qian)动(dong)着(zhe)(zhe)(zhe)国人(ren)的(de)(de)心。虽(sui)然(ran)大(da)多数地区早已复工复学,但新(xin)冠的(de)(de)阴影仍(reng)笼罩着(zhe)(zhe)(zhe)我们(men),专(zhuan)家(jia)们(men)也一直(zhi)在强调疫(yi)情有可能(neng)二次来袭(xi),每个人(ren)仍(reng)然(ran)面(mian)临着(zhe)(zhe)(zhe)感染的(de)(de)风(feng)险。假(jia)如你突(tu)然(ran)出现了(le)发热、咳嗽、呼吸(xi)困(kun)难等症状,会不会怀疑自己得了(le)新(xin)冠肺炎呢(ni)?在医院,你将接受一套(tao)什(shen)么样的(de)(de)诊疗呢(ni)?

  日益精进的(de)(de)医(yi)疗技术发展至今,越来越多的(de)(de)新技术和(he)专业(ye)名词(ci)让(rang)我(wo)们(men)云里雾里,一知半解。本文我(wo)们(men)将为大家介绍新冠肺(fei)(fei)炎临床(chuang)诊疗的(de)(de)大概经(jing)过,以及其中(zhong)涉及的(de)(de)各项(xiang)医(yi)疗技术,看(kan)看(kan)医(yi)生是怎样救治(zhi)新冠肺(fei)(fei)炎患者的(de)(de)。

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  鼻咽拭子检测:病毒样本采集

  刚到医(yi)院,医(yi)生如何确诊你是(shi)否感染新(xin)冠病(bing)毒(du)呢?这里(li)用(yong)到的(de)(de)(de)检测方法叫(jiao)鼻(bi)咽拭子(zi)检测。这是(shi)一(yi)种临床常用(yong)的(de)(de)(de)从鼻(bi)咽部呼(hu)吸道(dao)粘膜表面采集(ji)病(bing)原体的(de)(de)(de)检测方法。这种方法可以探查出大多数引起呼(hu)吸道(dao)感染的(de)(de)(de)病(bing)毒(du)或细菌。因为鼻(bi)咽拭子(zi)的(de)(de)(de)普及性及简易操作(zuo)性,在对抗新(xin)冠肺炎的(de)(de)(de)战役中(zhong)它(ta)成为了核心(xin)的(de)(de)(de)疾病(bing)“侦察兵”。

  别以(yi)为鼻(bi)(bi)咽(yan)拭(shi)子就(jiu)是拿根(gen)棉签在你(ni)鼻(bi)(bi)子里刷一(yi)下这(zhei)么(me)简(jian)单,试过的(de)(de)(de)人(ren)(ren)应(ying)该(gai)都(dou)知道这(zhei)滋味并(bing)不好受。它使用的(de)(de)(de)是一(yi)种特(te)制的(de)(de)(de)棉签,长15厘米(大(da)概跟市面(mian)上那些名字里带Plus的(de)(de)(de)手机差(cha)不多长)。在检查的(de)(de)(de)时候,你(ni)需要稍微向后倾斜(xie)头(tou)部,使鼻(bi)(bi)通道能成一(yi)直线,这(zhei)样(yang)减(jian)少(shao)棉签进入鼻(bi)(bi)腔(qiang)时的(de)(de)(de)阻力(li)。这(zhei)时,医护人(ren)(ren)员将(jiang)沿着鼻(bi)(bi)中隔轻(qing)轻(qing)地将(jiang)拭(shi)子插入鼻(bi)(bi)道底(di)部上方,直至鼻(bi)(bi)咽(yan)部,感觉(jue)到(dao)阻力(li)为止。一(yi)般拭(shi)子的(de)(de)(de)深度应(ying)等于从鼻(bi)(bi)孔(kong)到(dao)外耳(er)道开口的(de)(de)(de)距离(li)。将(jiang)拭(shi)子放置几秒钟(zhong)以(yi)吸收(shou)分泌物,然后在旋转拭(shi)子的(de)(de)(de)同(tong)时慢慢将(jiang)其移开。

图1。 鼻咽拭子检测操作图。来源:FM Marty et al。 N Engl J Med 2020。 DOI: 10.1056/NEJMvcm2010260

图1。 鼻咽拭子检测操作(zuo)图。来源(yuan):FM Marty et al。 N Engl J Med 2020。 DOI: 10.1056/NEJMvcm2010260

  标本取样后放入特制(zhi)的试管中,被送入检验(yan)部门进行(xing)特殊的病毒核(he)酸检测。

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  病毒核酸检测

  即时逆转录-聚(ju)合酶链(lian)式(shi)反应技术(Real-time/Quantitative Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction, rRT-PCR or qRT-PCR)

  经鼻(bi)咽(yan)拭子采集得到的(de)标本(ben)送入(ru)检(jian)(jian)验(yan)(yan)室后(hou)就要进行病(bing)毒(du)检(jian)(jian)测了。新冠病(bing)毒(du)是一种带包膜的(de)正单链(lian)(lian)RNA病(bing)毒(du)(病(bing)毒(du)RNA进入(ru)宿主细(xi)胞后(hou)可直接作为信使RNA参与蛋白合(he)成)。我们知(zhi)道目前广泛使用的(de)检(jian)(jian)测DNA的(de)实(shi)验(yan)(yan)技(ji)术(shu)叫(jiao)聚合(he)酶链(lian)(lian)式(shi)反应(PCR),那(nei)检(jian)(jian)测RNA呢(ni)?这里(li)用到的(de)叫(jiao)即(ji)时(shi)逆转录-聚合(he)酶链(lian)(lian)式(shi)反应技(ji)术(shu)(qRT-PCR)。

  聚(ju)(ju)合(he)(he)(he)酶(mei)链(lian)反(fan)(fan)(fan)应(ying)(PCR)是(shi)1983年由美国(guo)生物(wu)化学家(jia)Kary Mullis发(fa)明的(de)(de)。它采(cai)用(yong)(yong)“热循(xun)环(huan)”的(de)(de)办法,使(shi)反(fan)(fan)(fan)应(ying)物(wu)经过(guo)反(fan)(fan)(fan)复的(de)(de)加热和冷却循(xun)环(huan),进行(xing)不同的(de)(de)温(wen)度(du)依赖(lai)性(xing)反(fan)(fan)(fan)应(ying),特别(bie)是(shi)DNA熔解(jie)和酶(mei)驱动(dong)的(de)(de)DNA复制。PCR使(shi)用(yong)(yong)两种(zhong)主要(yao)试剂:引(yin)物(wu)(一种(zhong)短(duan)的(de)(de)单链(lian)DNA片(pian)段,称(cheng)为寡核(he)苷酸(suan),是(shi)与目标(biao)(biao)DNA区域对应(ying)的(de)(de)互补(bu)序列)和DNA聚(ju)(ju)合(he)(he)(he)酶(mei)。在(zai)PCR的(de)(de)第(di)一步(bu)中,DNA双螺旋(xuan)的(de)(de)两条链(lian)在(zai)高温(wen)下物(wu)理(li)分离,这(zhei)一过(guo)程称(cheng)为核(he)酸(suan)变性(xing)。在(zai)第(di)二步(bu)中,降低(di)温(wen)度(du),引(yin)物(wu)与DNA的(de)(de)互补(bu)序列结合(he)(he)(he)。然后,以两条DNA链(lian)作(zuo)(zuo)为DNA聚(ju)(ju)合(he)(he)(he)酶(mei)的(de)(de)模板(ban),组装新的(de)(de)DNA链(lian)。随着PCR的(de)(de)进行(xing),扩(kuo)增生成的(de)(de)DNA将用(yong)(yong)作(zuo)(zuo)复制模板(ban),从而启动(dong)链(lian)式反(fan)(fan)(fan)应(ying),原(yuan)始(shi)DNA模板(ban)被指(zhi)数扩(kuo)增。而在(zai)逆转录(lu)-聚(ju)(ju)合(he)(he)(he)酶(mei)链(lian)式反(fan)(fan)(fan)应(ying)技术(RT-CPR)中多了一步(bu):需先使(shi)用(yong)(yong)逆转录(lu)酶(mei)将标(biao)(biao)本(ben)内的(de)(de)RNA转化为互补(bu)DNA(cDNA),然后将cDNA用(yong)(yong)作(zuo)(zuo)使(shi)用(yong)(yong)PCR进行(xing)指(zhi)数扩(kuo)增的(de)(de)模板(ban)。

  这里还涉及一个“即时”(Real-time)的概念——这里的命名方式经常容易引起混淆。所谓的Real-time PCR又叫量化PCR(Quantitative PCR or qPCR)。它是指在做PCR期间(即实时)监控目标DNA分子的扩增,而不是像常规PCR一样在实验结束时获得数据。qPCR中检测PCR产物的两种常用方法是1)结合双链DNA的非特异性荧光染料或者2)由荧光标记的寡核苷酸所组成的序列特异性DNA探针,仅在探针与其互补序列杂交后才能被检测到。所以我们用来检测新冠病毒的手段就是结合了“即时”以及“逆转录”两者的聚合酶链式反应技术

  qRT-PCR技术检测(ce)一份样本(ben)平(ping)均要(yao)花费6到8个(ge)小(xiao)时(shi)。与其他可用(yong)的病毒分(fen)离方(fang)法(fa)相(xiang)(xiang)比,qRT-PCR更快捷,且(qie)不易出现标(biao)本(ben)污染(ran),因为整个(ge)过程(cheng)都可以在封闭的试(shi)管中完成。它是(shi)目前(qian)检测(ce)新冠病毒相(xiang)(xiang)对而(er)言最准(zhun)确(que)的方(fang)法(fa)。

图2。 PCR技术能够成倍复制采集标本中的病毒基因,判断患者是否感染了新冠病毒。   1。 用鼻咽拭子获取患者呼吸道分泌物标本(其中可能含有病毒的遗传物质RNA)。   2。 标本中加入人工合成的引物,与特定的标记新冠病毒的基因片段结合,开始基因扩增。   3。 用荧光标记目标基因片段,在机器中探测并量化显示基因的扩增。   来源:Hadaya J et al。 JAMA。 2020 Apr 1。 doi: 10.1001/jama.2020.5388。

  图2。 PCR技术(shu)能够成倍(bei)复制采集标本(ben)(ben)中的(de)病(bing)毒(du)(du)基(ji)(ji)(ji)因(yin),判(pan)断患者(zhe)是否感染了新(xin)冠病(bing)毒(du)(du)。   1。 用鼻咽拭子(zi)获取(qu)患者(zhe)呼吸道分泌物(wu)标本(ben)(ben)(其中可能含有病(bing)毒(du)(du)的(de)遗传物(wu)质RNA)。   2。 标本(ben)(ben)中加入人工(gong)合成的(de)引物(wu),与(yu)特定的(de)标记新(xin)冠病(bing)毒(du)(du)的(de)基(ji)(ji)(ji)因(yin)片(pian)段结(jie)合,开始(shi)基(ji)(ji)(ji)因(yin)扩增(zeng)。   3。 用荧(ying)光(guang)标记目标基(ji)(ji)(ji)因(yin)片(pian)段,在机器中探(tan)测并(bing)量化显示基(ji)(ji)(ji)因(yin)的(de)扩增(zeng)。   来源:Hadaya J et al。 JAMA。 2020 Apr 1。 doi: 10.1001/jama.2020.5388。

  以鼻咽拭子(zi)法获(huo)得病(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)标(biao)本后(hou),经化(hua)学溶液处(chu)理去除杂质(例如蛋白质和脂(zhi)肪),仅提取样品(pin)中(zhong)(zhong)(zhong)存在(zai)的(de)(de)RNA(这些(xie)RNA是人自身遗传(chuan)物(wu)质和冠状(zhuang)病(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)RNA的(de)(de)混合物(wu)),随后(hou)使(shi)用特定的(de)(de)酶将(jiang)RNA反转录(lu)为DNA。接着,检验员(yuan)向样本中(zhong)(zhong)(zhong)加(jia)入(ru)一(yi)些(xie)短DNA片段(duan),它们能与(yu)转录(lu)后(hou)病(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)DNA的(de)(de)特定部分互补,如果样品(pin)中(zhong)(zhong)(zhong)存在(zai)病(bing)(bing)(bing)毒(du)(du),这些(xie)片段(duan)就会(hui)附(fu)着到与(yu)病(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)DNA对应的(de)(de)区域。同时(shi)加(jia)入(ru)的(de)(de)还有一(yi)些(xie)用于扩(kuo)增过程中(zhong)(zhong)(zhong)构建DNA链(lian)的(de)(de)遗传(chuan)片段(duan),以及另外一(yi)些(xie)含(han)有标(biao)记物(wu)的(de)(de)片段(duan),用于在(zai)之后(hou)的(de)(de)步骤中(zhong)(zhong)(zhong)检测病(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)。

  接下来就(jiu)是把这些(xie)混(hun)合(he)物交给RT-PCR机(ji)器了。机(ji)器在(zai)(zai)加热和冷却之间循环,触(chu)发熔解及(ji)聚合(he)反应(ying),从而产生(sheng)与病(bing)(bing)毒DNA目标部分相同的副本。循环不断往(wang)复,每个(ge)(ge)(ge)(ge)循环都将(jiang)之前(qian)的DNA数(shu)量翻倍:两个(ge)(ge)(ge)(ge)变为(wei)四个(ge)(ge)(ge)(ge),四个(ge)(ge)(ge)(ge)变为(wei)八个(ge)(ge)(ge)(ge)。标准的qRT-PCR设置通常需要经过(guo)35个(ge)(ge)(ge)(ge)循环,这意味着结束(shu)时(shi)(shi),样(yang)品中存(cun)在(zai)(zai)的每条目标病(bing)(bing)毒链都会(hui)产生(sheng)约(yue)350亿个(ge)(ge)(ge)(ge)新的副本。构(gou)建新的病(bing)(bing)毒DNA片段后,附(fu)着在(zai)(zai)DNA链上(shang)的标记物会(hui)释放(fang)出荧光。荧光强度(du)被机(ji)器探测到(dao),并(bing)实时(shi)(shi)显示在(zai)(zai)电脑屏(ping)幕上(shang)。在(zai)(zai)每个(ge)(ge)(ge)(ge)循环后,计(ji)算机(ji)都会(hui)记录荧光量。当这个(ge)(ge)(ge)(ge)量超过(guo)一(yi)定水平时(shi)(shi),就(jiu)确认了病(bing)(bing)毒存(cun)在(zai)(zai)。检验员同时(shi)(shi)记录达到(dao)此水平所(suo)需的周期(qi)数(shu)来估(gu)计(ji)感染(ran)的严(yan)重程度(du):周期(qi)越(yue)短,病(bing)(bing)毒感染(ran)越(yue)严(yan)重。

  病毒RNA检测的方式仍有其局限性。在实际情况中,有很多原因会导致核酸检测呈假阴性,例如取样不充分。如前所述,鼻咽拭子检测需要将长棉签深入鼻腔后部收集鼻分泌物,然后将拭子旋转几次。这不是一个容易完成的操作,有时病人因不适而难以忍受,导致采样不确切。其他可能导致假阴性结果的原因,则与实验技术本身和检测使用的试剂的纯度等密切相关。所以,目前对于新冠肺炎的诊断标准是结合临床症状、有无疫区滞留史、实验室检查以及影像学检查综合判断指定的,而并非传统概念中的实验室检查就是金标准。

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  血液检测及血清抗体的检测

  血液检测(ce)同样是诊断新冠肺炎(yan)的重要手段之一。采集完鼻咽拭子,医(yi)生(sheng)就会安(an)排(pai)你(ni)抽血。你(ni)可能(neng)会问:验血能(neng)验出新冠病毒吗?

  答案是:不,血液检查不是直接探查病毒的手段,而是检测身体内对病毒的抗体,来反映是否感染的状态

  对于感染性疾病,我们临床常用的血液检查一般包括大家熟悉的血常规,肝、肾功能,炎症标志物(如C反应蛋白)等。在怀疑有其他脏器损伤时,医生可能会增加其他检查,比如怀疑病毒累及心脏,需要查心肌酶;有肾功能不全或者关节疼痛,会考虑自身免疫问题,就需要查自身免疫抗体。新冠肺炎患者常见的血液检查结果是正常或者轻度升高的白细胞,多数患者会出现淋巴细胞减少,并有C反应蛋白及D二聚体(一种纤维蛋白降解产物,反应机体纤溶状态,凝血功能的指标)升高,少部分患者有肝肾功能的指标异常,比如ALT/AST(谷丙转氨酶/谷草转氨酶)、乳酸脱氢酶(LDH)或者肌酐(Cr)升高。

  在临床工作中,医生一般会预判感染病人的白细胞会升高,越重的病人白细胞越高,当然重症感染导致血白细胞低于正常范围低限的情况也不少见。不过,在新冠肺炎的患者中见到的白细胞总数正常或稍高一点、淋巴细胞总数降低,这在平日的诊疗中并不多见,因此这一血液检查的特征在疫情中更有诊断价值。

  第三军医大学缪洪明教授为通讯作者在一篇Nature子刊上的文章指出[1],淋巴细胞减少能有效预判新冠肺炎的疾病严重程度。他们研究小组认为,导致淋巴细胞减少的机制可能有:(1)病毒直接感染淋巴细胞,导致淋巴细胞死亡;(2)病毒直接破坏淋巴器官;(3)炎性细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)α,白介素(IL)-6等持续紊乱导致淋巴细胞凋亡;(4)代谢紊乱(如高乳酸血症)产生的代谢因子对淋巴细胞的抑制作用。

  除了以上临床上常用的血液指标,面对新病毒我们还有别的武器。目前科学研究转换临床并商业化的一个热点就是抗病毒的自生抗体的检查。抗体,又称免疫球蛋白(Ig),是由成熟的B型淋巴细胞分泌出的一种大分子蛋白,能帮助标记病原体,方便其他免疫细胞追杀之。一般我们将抗体分为五种类型:A,D,E,G,M。临床常用的检验一般针对IgM和Ig G。通俗的说,可以将IgM理解为快反应抗体,一般需要3~7天才会产生。如果IgM阳性,则说明近期有感染过抗体相对应的病原体。而Ig G则是一种慢反应抗体,一般需要1周以上才能生成,有了它之后机体对于这种病原体就有了免疫力。目前临床上常用的抗体检验方式有以下几种:

图3。 RDT流程图。来源:https://www.centerforhealthsecurity.org/resources/COVID-19/serology/Serology-based-tests-for-COVID-19.html  

图(tu)3。 RDT流程图(tu)。来源:https://www.centerforhealthsecurity.org/resources/COVID-19/serology/Serology-based-tests-for-COVID-19.html

  考虑到技术的便捷性及可复制性,目前在国内使用最多的是RDT和ELISA。不过,这些检测方法都不是完美的。根据包括CNN、The New York Times等美国的媒体报道[2, 3],在美国市场上的抗体试剂盒大部分有着超过10%的假阳性率,个别产品的假阳性率甚至超过15%。通俗的说,假阳性率就是当你检测结果呈阳性——即你可能已经对新冠病毒产生了免疫力——但实际上你并没有免疫力的概率。15%的假阳性率就意味着100个检测阳性的人里有15个人并没有抗体。新冠病毒的感染率至今没有准确数据,目前普遍认为人群中的感染率为5%左右[4-6]。放在一个一百万人口的城市中,那就是大约有5万人确实感染了病毒。如果我们给这一百万人全部检测病毒抗体的话,测试结果会告诉我们有15万人感染过病毒,而且已经产生了活性抗体——这之间的差值有10万人。如果让这10万个自信满满、本以为不可能再被感染病毒的人复工,那病毒暴发就会造成灾难性的结果。所以眼下需要攻克的难题是如何降低抗体检测的假阳性率

  为什么抗(kang)体检测的假阳性(xing)率难(nan)以降(jiang)低(di)?

  首(shou)先得(de)承认的(de)(de)是,任何(he)(he)一(yi)种检测方式都(dou)不可能(neng)达到完美的(de)(de)百分之一(yi)百。拿ELISA法来说,检测试验(yan)本身(shen)提(ti)供的(de)(de)抗(kang)原的(de)(de)纯度(du)、加入(ru)的(de)(de)二抗(kang)纯度(du)和(he)活性(xing)(xing)、仪器探测荧(ying)光强度(du)的(de)(de)取(qu)舍区间(比如预设(she)>X是阳性(xing)(xing),而比X小0.1的(de)(de)就被(bei)归入(ru)阴性(xing)(xing),但其实两(liang)者的(de)(de)荧(ying)光强度(du)几乎一(yi)样)等(deng)等(deng)因素(su)(su)都(dou)会影响试验(yan)结果,若是多个因素(su)(su)混淆在一(yi)起,干扰更是会呈几何(he)(he)倍数(shu)增长。

  其次(ci),人(ren)体(ti)(ti)内的(de)(de)抗(kang)体(ti)(ti)种类(lei)繁多,会产生很多所谓交叉反应,比如人(ren)类(lei)疱(pao)疹病毒(du)6会造(zao)(zao)成麻疹IgM抗(kang)体(ti)(ti)检测阳(yang)性。在新冠(guan)(guan)病毒(du)感染(ran)中,也存在其他冠(guan)(guan)状病毒(du)感染(ran)产生抗(kang)体(ti)(ti)造(zao)(zao)成假阳(yang)性的(de)(de)情况。总的(de)(de)来说(shuo),新冠(guan)(guan)病毒(du)的(de)(de)抗(kang)体(ti)(ti)检测还有一(yi)些技(ji)术难(nan)点需要攻克。

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  影像学检查——CT扫描

  大家肯定记得今(jin)年2月(yue)12日公布的“当日全国(guo)新增(zeng)确(que)诊(zhen)人数”陡然增(zeng)加15152例(li)(li),因为湖北省首次将“临床(chuang)诊(zhen)断病例(li)(li)数”纳入(ru)了确(que)诊(zhen)病例(li)(li)数(过去(qu)纳入(ru)疑(yi)似病例(li)(li))。“临床(chuang)诊(zhen)断病例(li)(li)”特(te)指具有新冠肺炎影像(xiang)学特(te)征的疑(yi)似病例(li)(li)。在抗疫过程中,影像(xiang)学检查(cha),特(te)别是我(wo)们熟悉的CT扫(sao)描,对于控制疫情(qing)功(gong)不可(ke)没(mei)。

图4。 新冠肺炎患者的典型CT表现。来源:https://doi.org/10.1148/radiol.2020200257

图(tu)4。 新冠肺炎患者的典(dian)型(xing)CT表现。来(lai)源:https://doi.org/10.1148/radiol.2020200257

  今年1月,兰州大学附属第一医院的新冠团队在影像学权威期刊Radiology上发表文章[7],展示了非增强CT扫描下新冠肺炎患者典型的双肺周围性 “毛玻璃样浑浊”。2月,来自武汉的团队也在Radiology上发文[8],呈现了新冠肺炎患者治疗前的典型病变及治疗后炎症吸收的影像学表现。同期还有来自湖南的团队发文[9],运用先进的三维立体渲染技术构建了新冠肺炎患者肺部病灶的360度立体图像,被各大媒体转载,成了代表新冠肺炎CT扫描的标准图像。

  2月下旬,武汉的团队再次发文,在1014例患者中比较了核酸检测和CT扫描对于诊断新冠肺炎的敏感性[10],结论是CT扫描更为敏感。不过,这项研究引起了一些争议。4月初,加州大学旧金山分校的团队在《内科学年鉴》(Annals of Internal Medicine)上发表了一篇观点[11],指出新冠疫情特殊时期各大杂志加快出版程序,部分杂志只给审稿人24小时审阅稿件,可能无法保证论文的质量。他们在详细审阅武汉团队的稿件后发现许多问题,例如方法部分描述不够完整,没有考虑可能存在的选择性偏移,缺乏有效的诊断金标准等等,限制了研究结果的推广。他们认为文中描述的新冠肺炎典型表现(例如毛玻璃样浑浊)并非特定于新冠,而常见于各种传染性和非传染性疾病中。因此,只有在患者被确诊为新冠肺炎的概率很高的情况下,CT的阳性结果才是可信的。

  美国放射学学院最新的指南[12]中阐述道:新冠肺炎的胸部影像学检查结果与其他感染(包括流感、H1N1流感、SARS和MERS)重叠,不建议使用CT进行筛查,或将CT作为一线检测手段。所谓管中窥豹,在当下的语境中解释便是“需要将样本量扩展到全国,用大数据分析才能获得更为准确的结论”。4月30日,《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)刊发了一份由近40位国内顶级科学家和临床医生共同发表的研究[13],总结了全中国30个省市552家医院1099例新冠患者的详细资料,其中56.4%的患者有CT显示毛玻璃样混浊,17.9%的轻症患者CT未见异常,2.9%的重症患者CT扫描结果阴性。

  笔者认为,对于一种前所未见的疾病,即便是亲临第一线的临床工作者也无法从一开始就有清醒的认识。尤其在这场传染性极强的瘟疫中,需要一线医生在尽可能短的时间内用现有的知识和技术做出最准确的判断,这无疑是极端困难的。即便是美国的顶级医生也是在2个月之后经历了其他各国的实践经验以及本国的惨痛教训才总结出一些经验。事实证明,当时将CT诊断归入确诊病例的举措对于后面的疫情控制起到了积极的影响,在权威杂志发表的系列相关论文也推动了这一举措的实施。

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  呼吸支持治疗(无创)

  目前没有针对性(xing)的(de)(de)(de)特效抗新(xin)(xin)冠病毒药物(wu),所以(yi)对新(xin)(xin)冠肺(fei)炎(yan)主要(yao)以(yi)支持(chi)治(zhi)疗(liao)(liao)为主。轻症(zheng)(zheng)患(huan)者一般不需(xu)要(yao)特殊治(zhi)疗(liao)(liao),可对症(zheng)(zheng)进行降(jiang)温、吸(xi)氧及营养(yang)支持(chi)等疗(liao)(liao)法。对重症(zheng)(zheng)患(huan)者的(de)(de)(de)治(zhi)疗(liao)(liao)则是(shi)系(xi)统工(gong)程。从治(zhi)疗(liao)(liao)呼吸(xi)衰(shuai)(shuai)竭使用(yong)的(de)(de)(de)呼吸(xi)机(ji),到(dao)治(zhi)疗(liao)(liao)肾功能衰(shuai)(shuai)竭使用(yong)的(de)(de)(de)血(xue)透机(ji),再到(dao)治(zhi)疗(liao)(liao)心功能衰(shuai)(shuai)竭的(de)(de)(de)体外膜(mo)肺(fei)氧合技(ji)术(Extra-Corporeal Membrane Oxygenation,ECMO,俗称叶克(ke)膜(mo)),都是(shi)到(dao)危急关(guan)头(tou)才使用(yong)的(de)(de)(de)生命支持(chi)装置。这其(qi)中,呼吸(xi)机(ji)是(shi)历史最悠久的(de)(de)(de)发明(ming)。

  简单地(di)说(shuo),呼(hu)吸(xi)机治疗就是(shi)通(tong)过(guo)机器(qi)辅助或(huo)者(zhe)代替人(ren)自主的(de)(de)(de)(de)呼(hu)吸(xi)功能,同时机器(qi)给予的(de)(de)(de)(de)气体含(han)有比大(da)气含(han)氧量(21%)更高的(de)(de)(de)(de)氧气含(han)量,并有湿化器(qi)增加流通(tong)气体内(nei)的(de)(de)(de)(de)湿度(du),以(yi)保护呼(hu)吸(xi)道粘膜(mo)。这种(zhong)治疗方式的(de)(de)(de)(de)目的(de)(de)(de)(de)并非消灭(mie)病毒本身,而是(shi)通(tong)过(guo)辅助呼(hu)吸(xi)功能维持生命,给机体自身的(de)(de)(de)(de)免(mian)疫力以(yi)及(ji)对抗病毒的(de)(de)(de)(de)药物(wu)更多作用的(de)(de)(de)(de)时间。在非疫情时期,呼(hu)吸(xi)机主要运用于手术(shu)病人(ren)术(shu)后苏醒过(guo)程的(de)(de)(de)(de)呼(hu)吸(xi)辅助,以(yi)及(ji)重症(zheng)病人(ren)呼(hu)吸(xi)衰竭的(de)(de)(de)(de)治疗。

图5。 早期箱式呼吸机示意图。来源:https://doi.org/10.1164/rccm.201503-0421PP

图5。 早期箱式呼吸机示意(yi)图。来源(yuan):https://doi.org/10.1164/rccm.201503-0421PP

  最早(zao)出现的(de)(de)(de)(de)呼(hu)(hu)吸(xi)机(ji)使用负(fu)压(ya)(ya)来提供(gong)呼(hu)(hu)吸(xi)辅助(zhu)。上(shang)图中负(fu)压(ya)(ya)呼(hu)(hu)吸(xi)机(ji)的(de)(de)(de)(de)雏(chu)形被称为“箱式呼(hu)(hu)吸(xi)机(ji)”,由苏(su)格兰科学(xue)家John Dalziel在1838年(nian)发明。它外(wai)形就好像一个(ge)(ge)箱子,患(huan)者坐在其(qi)(qi)中,除了头部露在外(wai)面,身(shen)体的(de)(de)(de)(de)其(qi)(qi)他部分都在这(zhei)个(ge)(ge)完(wan)全密闭的(de)(de)(de)(de)箱子中。负(fu)压(ya)(ya)是通(tong)过手动将空(kong)气(qi)泵入(ru)或(huo)抽(chou)出而建立(li)的(de)(de)(de)(de),有(you)压(ya)(ya)力表监测箱内的(de)(de)(de)(de)负(fu)压(ya)(ya)程度。这(zhei)类呼(hu)(hu)吸(xi)机(ji)的(de)(de)(de)(de)原理是通(tong)过降低身(shen)体外(wai)部环(huan)境(jing)的(de)(de)(de)(de)气(qi)压(ya)(ya)改变整(zheng)个(ge)(ge)呼(hu)(hu)吸(xi)系统和大气(qi)压(ya)(ya)力平(ping)衡(heng),间接(jie)迫使空(kong)气(qi)被“吸(xi)入(ru)”肺部。

图6。 铁肺。来源:https://time.com/5815499/ventilator-history/

图6。 铁肺(fei)。来源:https://time.com/5815499/ventilator-history/

  负压(ya)呼(hu)吸机(ji)中最出(chu)名的(de)无疑是(shi)(shi)上(shang)世纪20年代(dai)发(fa)明(ming)的(de)“铁肺(fei)”。 从(cong)20年代(dai)初到50年代(dai)末,脊髓灰质炎(yan)每年暴发(fa)一次,袭击成千上(shang)万的(de)受害者,且主要(yao)是(shi)(shi)儿(er)童,成了全世界家庭所恐惧的(de)恶魔,仅(jin)在(zai)1952年,脊髓灰质炎(yan)就导致了3000多名儿(er)童死亡,常见的(de)死因是(shi)(shi)病毒引起(qi)的(de)致命性呼(hu)吸肌瘫(tan)痪(huan)。“铁肺(fei)”通过改变密闭舱内的(de)压(ya)力,使胸(xiong)部膨胀和收缩,从(cong)而将空气吸入肺(fei)或从(cong)肺(fei)中压(ya)出(chu),成为治疗呼(hu)吸肌瘫(tan)痪(huan)的(de)主要(yao)手段。

图7。 肺动机。来源:https://doi.org/10.4187/respcare.01420

图(tu)7。 肺动机。来源:https://doi.org/10.4187/respcare.01420

  如今临床上(shang)广泛使(shi)用(yong)的(de)(de)(de)(de)是正(zheng)压辅助通(tong)气——这一概念最早(zao)出现(xian)于(yu)20世(shi)纪初(chu)。最早(zao)投(tou)入商业化生产的(de)(de)(de)(de)正(zheng)压通(tong)气呼(hu)吸(xi)机(ji)是由德国(guo)发明家(jia)Johann Heinrich Dräger和他的(de)(de)(de)(de)儿子于(yu)1907年推出的(de)(de)(de)(de)无创“肺(fei)动机(ji)”(Pulmotor),可以(yi)将外接的(de)(de)(de)(de)氧气经(jing)呼(hu)吸(xi)机(ji)给予(yu)的(de)(de)(de)(de)正(zheng)向压力通(tong)过呼(hu)吸(xi)面罩输送到(dao)肺(fei)部,直到(dao)达到(dao)设(she)定压力为止(zhi),然后(hou)机(ji)器自(zi)动切换(huan)到(dao)呼(hu)气模式(shi)。随着时间的(de)(de)(de)(de)推移,正(zheng)压通(tong)气呼(hu)吸(xi)机(ji)经(jing)历(li)了无数次创新和变革,以(yi)及(ji)现(xian)代(dai)计(ji)算(suan)机(ji)程序引入提供(gong)了各种不(bu)同(tong)呼(hu)吸(xi)治疗模式(shi)的(de)(de)(de)(de)改革,逐渐(jian)成为了目前大家(jia)熟悉的(de)(de)(de)(de)样子。

图8。 经鼻高流量供氧系统。来源:https://emupdates.com/the-high-flow-nasal-cannula-in-the-emergency-department/

  图8。 经鼻高流量供(gong)氧系统。来源:https://emupdates.com/the-high-flow-nasal-cannula-in-the-emergency-department/

  临床上另一种常用的无创辅助呼吸治疗叫作经鼻高流量吸氧。这套系统除了提供高流速的氧气,还有加热和加湿功能,能提高患者的耐受性和舒适度。高流速的给氧有以下优点:1)可最大程度地减少室内空气的掺杂,从而增加可提供给患者的吸入氧浓度;2)能够冲淡呼吸道死腔内二氧化碳,提高氧气输送效率;3)理论上可将增加的流速转化为呼气末正压(PEEP)。虽然经鼻高流量吸氧设备不能像其他形式的机械通气那样提供辅助支撑或增加潮气量(每次呼吸的有效通气量),但所提供的少量正压有助于减少呼吸运动作功,达到与使用持续气道正压(CPAP)模式辅助通气相似的效果。经鼻高流量吸氧技术在我国的抗疫过程中被广泛使用(俗称氧疗),在治疗呼吸困难的患者中起到了积极作用。

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  气管插管

  当新冠肺炎患者出现呼吸衰竭时,往往需要用到有创呼吸支持了,也就是大家熟悉“气管插管”。顾名思义,气管插管就是将特制的管道通过口腔经过口咽部及声门插入气管的过程。插入气管的关键是清晰地暴露声门,通常需要喉镜深入口咽部,打开会厌软骨,充分暴露声门,同时能将舌头挡开。一般情况下,插管是在深度镇静下进行的,比如手术前,而在紧急情况下,比如呼吸衰竭或心功能衰竭严重时,患者往往已经失去意识,插管前就不适用或很少使用镇静药物。因此,紧急插管时,很可能会刺激患者咽部神经反射,引起呛咳,飞沫直接喷溅到周围人的面部。对新冠病人的医护人员来说,这无疑是个巨大的威胁。

  4月初的NEJM上有一篇有趣的报道[14]:波士顿的医生们做了一个刺激人体模型呛咳的实验。身着标准个人防护装备(PPE)的医师站在假人的头侧,并将装有10 ml荧光染料的小乳胶气球放在人体模型的下咽部。用压缩氧气给气球充气直到破裂,以气球爆炸粗略模拟咳嗽的效果,再用紫外线勘察染料的喷溅范围。从下图可见,一声咳嗽对医护人员的健康可能造成多大的威胁。

图9:紫外光下可见医护人员的面罩上溅满了染料(白色点)来源:R Canelli et al。 N Engl J Med 2020。 DOI: 10.1056/NEJMc2007589

  图(tu)9:紫外光下可(ke)见医护(hu)人员的面罩上溅满了(le)染料(白色点(dian))来源:R Canelli et al。 N Engl J Med 2020。 DOI: 10.1056/NEJMc2007589

  有创呼(hu)(hu)(hu)(hu)吸(xi)(xi)支持(chi)的(de)(de)意义在于开通(tong)了连接(jie)肺(fei)部和呼(hu)(hu)(hu)(hu)吸(xi)(xi)机(ji)的(de)(de)沟通(tong)管道,这样(yang)呼(hu)(hu)(hu)(hu)吸(xi)(xi)机(ji)提(ti)供(gong)的(de)(de)氧气(qi)能更充分(fen)地进入肺(fei)部。对于呼(hu)(hu)(hu)(hu)吸(xi)(xi)肌无力或者(zhe)意识丧(sang)失(shi)、失(shi)去自(zi)主(zhu)呼(hu)(hu)(hu)(hu)吸(xi)(xi)的(de)(de)病(bing)人来说(shuo),插管是保障(zhang)呼(hu)(hu)(hu)(hu)吸(xi)(xi)机(ji)正常提(ti)供(gong)氧气(qi)的(de)(de)唯一途(tu)径。有创呼(hu)(hu)(hu)(hu)吸(xi)(xi)支持(chi)治疗在病(bing)毒引起的(de)(de)成人呼(hu)(hu)(hu)(hu)吸(xi)(xi)窘迫综合症(ARDS)中(zhong)有着(zhe)不可替代的(de)(de)核心作用(yong)。但当肺(fei)炎发展(zhan)到(dao)ARDS时往往预示(shi)着(zhe)不良的(de)(de)后果,有研(yan)究报道ARDS的(de)(de)病(bing)例死亡(wang)率在50%左右。因此,对抗重症我(wo)们还需要其他武(wu)器的(de)(de)帮(bang)助。

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  神秘的叶克膜——体外膜肺氧合技术(Extracorporeal Membrane Oxygenation, ECMO)

  “叶(ye)(ye)克膜(mo)”这个(ge)(ge)俗称(cheng)的(de)(de)(de)流行跟当年(nian)的(de)(de)(de)台湾重症医(yi)生、现在(zai)(zai)的(de)(de)(de)台北市长柯文哲(zhe)有很大(da)关系。柯医(yi)生基本能(neng)算上是医(yi)生界的(de)(de)(de)帕(pa)瓦罗蒂,能(neng)说也(ye)敢说。他最(zui)早将ECMO引(yin)入(ru)台湾并(bing)发扬(yang)光大(da),还起了(le)个(ge)(ge)朗朗上口(kou)的(de)(de)(de)谐音中文名(ming),甚至有吃瓜群众一度以为(wei)台湾新(xin)出(chu)了(le)一个(ge)(ge)姓(xing)叶(ye)(ye)名(ming)克膜(mo)的(de)(de)(de)神(shen)医(yi)。我(wo)至今记得(de)柯医(yi)生在(zai)(zai)他的(de)(de)(de)TED讲座《生死的(de)(de)(de)智慧》讲的(de)(de)(de)几(ji)个(ge)(ge)小故(gu)事:青年(nian)女子经历(li)4小时心(xin)肺复苏(su)加叶(ye)(ye)克膜(mo)后(hou)心(xin)肾联合移植,术后(hou)重回(hui)嘻(xi)哈(ha)舞台;中年(nian)男子靠叶(ye)(ye)克膜(mo)无心(xin)存活16天后(hou)再做心(xin)脏(zang)移植;成(cheng)人呼吸窘迫(po)综合征患者经历(li)116天叶(ye)(ye)克膜(mo)支(zhi)持成(cheng)功治愈……简直(zhi)像(xiang)科幻小说的(de)(de)(de)情(qing)节。不过这并(bing)非小说,而是现代医(yi)学(xue)真实(shi)可见(jian)的(de)(de)(de)成(cheng)就。

图10。 叶克膜仪器。来源:https://www.medpagetoday.com/infectiousdisease/covid19/86003

图10。 叶克膜仪器。来源(yuan):https://www.medpagetoday.com/infectiousdisease/covid19/86003

  这么神(shen)奇的叶克膜到(dao)(dao)底是什么?什么情况(kuang)会用(yong)到(dao)(dao)它?用(yong)了病就能好(hao)吗?

  体外膜肺支持技术(ECMO),又被称为体外生命支持技术(Extracorporeal Life Support, ECLS),是现有医疗技术能提供的最高级别的生命支持技术,在心脏或呼吸功能严重受损、无法维持基本生命需要时提供的一种体外机械代替治疗。简单地说,ECMO就是一个水泵加一张过滤膜。“水泵”是可以精密调节的人工泵,一般有入路和出路两条管道(有时也会用多条入路或出路),由外科医生根据ECMO的不同工作模式将人工管路放置入相应的动脉或静脉中,就像心脏一样使整个身体内血液循环流动。

  所谓(wei)“过(guo)滤(lv)膜(mo)”学名叫(jiao)膜(mo)形氧合(he)器,手术室里(li)俗称“膜(mo)肺”,是一种由(you)聚丙烯或硅胶树脂为主要材料的(de)薄(bo)膜(mo)。薄(bo)膜(mo)上有无数直径(jing)小于1微米的(de)微孔以(yi)供气(qi)体(ti)交换(huan),并防止血液(ye)内(nei)蛋白等(deng)其他物质(zhi)流失。外接(jie)管(guan)路(lu)引流出低氧血液(ye),流经充满氧气(qi)的(de)膜(mo)肺,经气(qi)体(ti)交换(huan)后(hou)恢复高氧含量,再通过(guo)泵循环(huan)和(he)外接(jie)管(guan)路(lu)注入大(da)血管(guan)中(zhong)——这样整个ECMO系统可以(yi)起到暂时代替心脏和(he)肺的(de)作用。

  ECMO需(xu)要(yao)(yao)(yao)由(you)经验(yan)丰(feng)富(fu)的(de)(de)医生(sheng)及(ji)护士精心调(diao)控,24小时(shi)不(bu)能间(jian)断。一方(fang)面是(shi)泵(beng)的(de)(de)流量和阻力(li)(li)的(de)(de)监(jian)控,流量的(de)(de)大小直(zhi)接关系(xi)到患(huan)者全身的(de)(de)血(xue)(xue)液供(gong)应,一旦出现管(guan)路阻塞等情况,泵(beng)内压力(li)(li)升高、流量下(xia)降,就需(xu)要(yao)(yao)(yao)紧急处理,排(pai)查调(diao)整管(guan)路系(xi)统。另(ling)一个(ge)特别(bie)重要(yao)(yao)(yao)的(de)(de)监(jian)护内容是(shi)患(huan)者的(de)(de)凝(ning)(ning)血(xue)(xue)功(gong)(gong)能。临床(chuang)常用(yong)的(de)(de)抗(kang)凝(ning)(ning)血(xue)(xue)药物(wu)是(shi)肝(gan)素(su),它阻止凝(ning)(ning)血(xue)(xue)系(xi)统激活(huo)。肝(gan)素(su)在(zai)(zai)体内代谢(xie)很快,所(suo)以(yi)在(zai)(zai)维持ECMO治疗期间(jian)需(xu)要(yao)(yao)(yao)持续静脉给药。不(bu)过物(wu)极必反,过度的(de)(de)抗(kang)凝(ning)(ning)血(xue)(xue)会造成(cheng)自发性出血(xue)(xue)甚(shen)至威胁生(sheng)命,这(zhei)就意味(wei)着我们(men)需(xu)要(yao)(yao)(yao)一个(ge)实(shi)验(yan)室指标(biao)能定时(shi)监(jian)测体内的(de)(de)凝(ning)(ning)血(xue)(xue)功(gong)(gong)能,维持一个(ge)相(xiang)对稳态。临床(chuang)使用(yong)的(de)(de)参数叫活(huo)化凝(ning)(ning)血(xue)(xue)时(shi)间(jian)(Activated clotting time, ACT),即血(xue)(xue)液样本从(cong)加入促(cu)凝(ning)(ning)剂(如凝(ning)(ning)血(xue)(xue)因子12激活(huo)剂)到血(xue)(xue)块形成(cheng)的(de)(de)时(shi)间(jian),需(xu)要(yao)(yao)(yao)根据病(bing)情定时(shi)监(jian)测。

  如上所(suo)述,ECMO是(shi)一(yi)种需要专业医疗(liao)人员精心调控的(de)(de)高级生命支(zhi)持设备,也(ye)是(shi)对(dui)抗新冠病毒引(yin)起(qi)的(de)(de)呼吸功能(neng)衰竭的(de)(de)最后一(yi)道防线。换句话说,只有在患者病情严重的(de)(de)时候才会用到。

  也许你会问,既然是这(zhei)么(me)好的设备,为什么(me)不(bu)(bu)早点用,早点用不(bu)(bu)会好得快(kuai)吗?

  首先,所(suo)有(you)的生(sheng)(sheng)命支(zhi)持(chi)设(she)备都(dou)仅有(you)支(zhi)持(chi)生(sheng)(sheng)命体征的功(gong)能,本身(shen)(shen)(shen)不(bu)(bu)能治疗疾病。像呼吸机一(yi)样,虽然不(bu)(bu)断被强(qiang)调在治疗中的重要性,但ECMO本身(shen)(shen)(shen)不(bu)(bu)能杀死(si)身(shen)(shen)(shen)体里(li)的病毒,只(zhi)是帮助(zhu)心脏(zang)和(he)肺将富含氧(yang)气的血液输送到机体的每个角落。

  其次,安装和运(yun)转ECMO过程中有各种并发症的(de)可能,如插管(guan)部位出现血栓,穿(chuan)刺肢体因(yin)插管(guan)导(dao)致缺血坏死,肝素抗凝过量导(dao)致出血等等。笔(bi)者亲历过一位年轻女病(bing)人使用(yong)ECMO后抢救成功,却不(bu)(bu)幸(xing)出现一侧下(xia)肢缺血,留下(xia)行(xing)动不(bu)(bu)便(bian)的(de)后遗症。

  再次,放(fang)置ECMO的(de)(de)插管(guan)技术需要(yao)(yao)专业(ye)的(de)(de)外科医(yi)生(sheng)或者(zhe)重症科医(yi)生(sheng)操作,需要(yao)(yao)体外循环医(yi)生(sheng)协助(zhu)运转及监护,需要(yao)(yao)在监护室中由(you)护士24小时(shi)不(bu)间断地维护。这(zhei)些人力(li)(li)物力(li)(li)不(bu)可(ke)能(neng)每家医(yi)院都具备(bei),甚至有(you)ECMO的(de)(de)医(yi)院一般也只(zhi)有(you)个位数的(de)(de)机器可(ke)供(gong)使用。生(sheng)命支持领域的(de)(de)权威协会“体外生(sheng)命支持组织(Extracorporeal Life Support Organization)”的(de)(de)全球注册统计显示,使用ECMO后(hou)顺(shun)利存活(huo)出(chu)院的(de)(de)病例不(bu)足50%(截稿时(shi)156/314,49%,https://www.elso.org/COVID19.aspx)。

  8

  药物治疗的进展

  入院后,患者(zhe)总(zong)会想要“吊点盐水”让自(zi)己的病(bing)情(qing)好得(de)快些。目前治疗新冠肺(fei)炎,到(dao)底能用(yong)哪(na)些药(yao),哪(na)些药(yao)用(yong)处不大,哪(na)些药(yao)反(fan)而有害呢?

  1) 氯(lv)喹(kui)(kui)或者(zhe)羟(qiang)氯(lv)喹(kui)(kui)联合阿奇霉素效果存疑,有发生恶性(xing)心律失常致死的可(ke)能。

  新冠治(zhi)疗(liao)方案中被讨论最(zui)多的(de)(de)就是抗(kang)疟药物氯(lv)(lv)喹或羟氯(lv)(lv)喹与(yu)阿奇霉(mei)素(su)合用。羟氯(lv)(lv)喹和(he)氯(lv)(lv)喹主要用于治(zhi)疗(liao)疟疾和(he)某(mou)些自身免疫(yi)性(xing)疾病(bing),包括系统性(xing)红斑(ban)狼疮和(he)类风湿性(xing)关节(jie)炎(yan);阿奇霉(mei)素(su)用于治(zhi)疗(liao)链球菌(jun)性(xing)喉(hou)炎(yan)和(he)细菌(jun)性(xing)肺炎(yan)。两种药物的(de)(de)优点是都很便(bian)宜,更因(yin)(yin)为(wei)是成熟药物,生产方便(bian)。有(you)研(yan)究证(zheng)明,羟氯(lv)(lv)喹和(he)氯(lv)(lv)喹可以杀死实验室培养(yang)皿(min)中的(de)(de)新冠病(bing)毒(du)(du),可能是因(yin)(yin)为(wei)它们能阻(zu)断病(bing)毒(du)(du)基因(yin)(yin)在(zai)胞内体的(de)(de)转运。阿奇霉(mei)素(su)从(cong)(cong)未被用于病(bing)毒(du)(du)感染,不过(guo)它具有(you)一(yi)定(ding)的(de)(de)抗(kang)炎(yan)作用,被认为(wei)有(you)助于减弱过(guo)度活(huo)跃的(de)(de)免疫(yi)反应(尽管(guan)从(cong)(cong)未得到证(zheng)实)。

  早期报道表明[15, 16],严重的新冠肺炎患者在接受氯喹或羟氯喹治疗后病情改善更快。另外有报道称使用羟氯喹和阿奇霉素的组合产生了积极的效果[17]。然而,最新的人体研究表明,使用氯喹或者羟氯喹没有增加临床获益,和阿奇霉素联用增加心律失常(QT间隙延长)的风险,从而导致尖端扭转性室速(TdP)甚至死亡。目前美国FDA建议不要将氯喹或羟氯喹用于新冠病毒感染,除非住院病例或作为临床试验的一部分[18]。美国国立卫生研究院(NIH)也发布了类似的声明[19],建议不要使用羟氯喹和阿奇霉素的组合。

  2)瑞(rui)德西(xi)韦(wei)被美(mei)国FDA紧急获批,允许用于住院(yuan)的(de)重症新冠(guan)肺炎(yan)病人(ren)。

  瑞德西韦(wei)其实(shi)(shi)已(yi)经有十年(nian)的(de)(de)历史(shi),最(zui)初打算用来治(zhi)疗SARS和MERS。2014年(nian)针对(dui)埃博(bo)拉病(bing)毒的(de)(de)临床(chuang)试验(yan)失败,导致这个(ge)药(yao)物无人问津。不(bu)过(guo)此药(yao)的(de)(de)安(an)全(quan)性受(shou)人肯(ken)定(ding),并且在体外实(shi)(shi)验(yan)中(zhong)被证明能阻止(zhi)冠(guan)状病(bing)毒的(de)(de)复制。今年(nian)4月(yue),瑞德西韦(wei)在若干项新冠(guan)肺炎的(de)(de)临床(chuang)试验(yan)中(zhong)未得(de)到阳性结果(guo)。4月(yue)下旬,吉利德科(ke)学公(gong)司(si)(Gilead Sciences)宣(xuan)布一项在中(zhong)国的(de)(de)临床(chuang)实(shi)(shi)验(yan)由于入组例数(shu)不(bu)够而被终(zhong)止(zhi),实(shi)(shi)验(yan)的(de)(de)也并没得(de)到最(zui)终(zhong)结果(guo)(瑞德西韦(wei)研究结论(lun)矛盾:曹彬称方案(an)不(bu)同无法相比)。

  当大家一度对这个药放弃希望的时候,突然来了个好消息:由美国国家过敏性疾病与传染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)监管的一项临床试验初步结果显示,使用瑞德西韦的病人比用安慰剂的恢复时间缩短31%。于是就有了紧急获批令[20],但具体的药效还需更多的临床数据来验证。

  3)多种抗病毒药物仍在临床实验阶(jie)段(duan)。

  在艾滋病中使用的克力芝(洛匹那韦-利托那韦,Lopinavir-Ritonavir),是一种HIV-1蛋白酶的抑制剂。一项来自中国的临床实验表明[21],克力芝并没有改善新冠肺炎患者的预后,不过此项研究中的患者都为重症患者。而洛匹那韦-利托那韦本被认为是抗病毒效力较低的药物,只是因为它独特的作用机理而被猜测可能有抗新冠病毒的作用。之后会有其他临床实验将该药扩大到轻症患者中,结果可能更令人期待。其他的抗病毒药物比如法匹拉韦(Favipiravir)和阿比朵尔(Abidol,Umifenovir)也在临床实验中,目前没有令人振奋的消息传出。

  4) 其他各(ge)种治疗(liao)方案百花齐放,但效果(guo)尚不明(ming)朗。

  从临床治愈的(de)新冠肺炎(yan)患者(zhe)血液中提(ti)取抗体(ti)并(bing)进行人工复制一(yi)度被(bei)认为(wei)是极有(you)可能成功的(de)方案。治愈患者(zhe)的(de)血浆直接(jie)输入重症(zheng)患者(zhe)体(ti)内也(ye)有(you)小规模的(de)临床实验。

  炎症风暴可(ke)能是导致新冠病人多器官功能障(zhang)碍、成人呼吸(xi)窘迫综(zong)合症的(de)主要(yao)原因(yin)。因(yin)而(er)人们猜测免疫抑(yi)制剂可(ke)能会对重症患者(zhe)有(you)效,包括巴瑞替(ti)尼(Baricitinib,Janus激酶抑(yi)制剂),Actemra (Tocilizumab,白(bai)介(jie)素-6受体抑(yi)制剂),Kevzara(Sarilumab,白(bai)介(jie)素-6受体抑(yi)制剂)等(deng),都(dou)在进行临床实验(yan)。

  也有不少中国学者发表了一些论文,阐述中药对改善新冠肺炎症状的作用。当然,随机对照研究(Randomized controlled trial,RCT)是被广泛接受的临床实验金标准。一切临床实验设计都需要经过统计学的论证和专家的考量,实验数据才值得推广。换个角度来看,这场疫情对于临床学者的实验研究设计也不失为一场大考。

  5)另外,哈佛公共卫生学院的专家表示,没有证据证明大量补充维生素C能预防新冠病毒感染,所以,补充维生素适当即可[22]

  结  语

  对于这个(ge)来势汹汹的(de)(de)病(bing)毒,全(quan)世界(jie)都被打了个(ge)措手不及。就攻克传染病(bing)而(er)言,最好的(de)(de)办法莫过于接种(zhong)疫苗。在特(te)效(xiao)疫苗尚(shang)未研制成(cheng)功的(de)(de)当(dang)下,我国的(de)(de)经验证明,隔(ge)离防(fang)控(kong)以及追踪个(ge)体病(bing)例的(de)(de)综合疾控(kong)手段能有效(xiao)抑制病(bing)毒的(de)(de)扩散,目前全(quan)世界(jie)也都在模仿这套体系,但由于政治、文化等多种(zhong)因素,“抄作业”的(de)(de)效(xiao)果大相径庭,欧美发(fa)达国家普(pu)遍成(cheng)了重灾区。在全(quan)球进行疫苗开(kai)发(fa)的(de)(de)竞速的(de)(de)当(dang)下,期(qi)待中国科(ke)学家能早日脱颖而(er)出,带来造(zao)福全(quan)人类的(de)(de)疫苗。